Η νόσος των μικρών αγγείων του εγκεφάλου, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και γνωστικής εξασθένησης, επηρεάζει περισσότερα από 5 εκατομμύρια άτομα στη Γαλλία. Ελλείψει θεραπείας, η πρόληψη των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου παραμένει η πιο αποτελεσματική στρατηγική. Ωστόσο, διερευνώνται νέες πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές οδοί.
Η νόσος των μικρών αγγείων του εγκεφάλου είναι μια χρόνια πάθηση που επηρεάζει τις μικρότερες αρτηρίες του εγκεφάλου, εκείνες που τροφοδοτούν συνεχώς με αίμα τις βαθιές περιοχές που είναι απαραίτητες για τη μνήμη, την προσοχή και τον συντονισμό.
Με την πάροδο του χρόνου, αυτά τα αγγεία σκληραίνουν, πυκνώνουν ή γίνονται πιο εύθραυστα και διαπερατά. Οι συνέπειες αυτού δεν είναι καθόλου ασήμαντες, καθώς η νόσος των μικρών αγγείων του εγκεφάλου αυξάνει τον κίνδυνο εγκεφαλικών επεισοδίων, γνωστικής εξασθένησης, δυσκολίας στο περπάτημα και απώλειας ανεξαρτησίας.
Στη Γαλλία, η νόσος των μικρών αγγείων του εγκεφάλου επηρεάζει περισσότερα από 5 εκατομμύρια άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω . Προς το παρόν, δεν υπάρχει θεραπεία.
Στο Μπορντό, στο εργαστήριο βιολογίας καρδιαγγειακών παθήσεων, με επικεφαλής τον Thierry Couffinhal, και στο Ινστιτούτο Υγείας Αγγειακού Εγκεφάλου (που ιδρύθηκε από τη Stéphanie Debette, νυν διευθύντρια του Ινστιτούτου Εγκεφάλου και Νωτιαίου Μυελού ), προσπαθούμε να κατανοήσουμε καλύτερα την προέλευση της νόσου. Να τι γνωρίζουμε μέχρι στιγμής.
Μια ασθένεια που είναι δύσκολο να εντοπιστεί
Όταν οι μικρές αρτηρίες που τον τροφοδοτούν επηρεάζονται από εγκεφαλική νόσο των μικρών αγγείων, ο εγκέφαλος λαμβάνει λιγότερο οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά.
Επιπλέον, τα κύτταρα που καλύπτουν αυτά τα αιμοφόρα αγγεία συμμετέχουν στο σχηματισμό του αιματοεγκεφαλικού φραγμού , μιας δομής απαραίτητης για την υγεία του εγκεφάλου. Αυτό το φράγμα λειτουργεί κανονικά ως ένα εξαιρετικά επιλεκτικό φίλτρο μεταξύ του αίματος και του εγκεφάλου. Όταν γίνεται πιο διαπερατό, ανεπιθύμητες ουσίες μπορούν να εισέλθουν στον εγκεφαλικό ιστό και να συμβάλουν στην προοδευτική φθορά του.
Η νόσος των μικρών αγγείων του εγκεφάλου είναι συχνά σιωπηλή στα αρχικά της στάδια. Δεν είναι ασυνήθιστο να εξελίσσεται για χρόνια χωρίς δραματικά σημάδια και οι πρώτες ενδείξεις της παρουσίας της μπορεί να είναι ανεπαίσθητες: επιβράδυνση της σκέψης, προβλήματα ισορροπίας, γνωστική κόπωση και ασυνήθιστη ξεχασμός. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε εγκεφαλικά επεισόδια.
Για την ανίχνευσή του, η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) παραμένει το εργαλείο αναφοράς σήμερα. Επιτρέπει την παρατήρηση χαρακτηριστικών αλλοιώσεων, που μερικές φορές υπάρχουν ακόμη και πριν από τα πρώτα συμπτώματα, όπως μικροαιμορραγίες, κενά (μικρές κοιλότητες που υποδηλώνουν παλαιές βλάβες σε μικρά αγγεία) και ιδιαίτερα «υπερσήματα λευκής ουσίας», με άλλα λόγια, ανωμαλίες που αντανακλούν χρόνια βλάβη στον εγκεφαλικό ιστό.
Υπενθυμίζεται ότι η λευκή ουσία , η οποία αποτελεί σχεδόν το ήμισυ του όγκου του εγκεφάλου, είναι το μέρος που αντιστοιχεί στο δίκτυο των νευρικών ινών. Αυτές μπορούν να θεωρηθούν ως «αυτοκινητόδρομοι» που επιτρέπουν τη διάδοση ηλεκτρικών σημάτων μεταξύ των διαφόρων περιοχών του εγκεφάλου.
Οι θεραπείες εξακολουθούν να είναι πολύ περιορισμένες.
Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει φάρμακο ειδικά σχεδιασμένο για τη θεραπεία της εγκεφαλικής νόσου των μικρών αγγείων. Ωστόσο, οι βλάβες μπορούν να ανιχνευθούν αρκετά χρόνια πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων και η εξέλιξή τους μπορεί να επιβραδυνθεί μέσω της έγκαιρης αντιμετώπισης των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου.
Είναι γνωστό ότι ορισμένες ασθένειες, όπως ο διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις ή η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια , φαίνεται να προάγουν την επιδείνωση της βλάβης στα μικρά εγκεφαλικά αγγεία.
Δεν έχει προγραμματιστεί συστηματικός έλεγχος προς το παρόν, ιδίως επειδή η διάγνωση βασίζεται κυρίως στην μαγνητική τομογραφία, μια δαπανηρή εξέταση που είναι δύσκολο να γενικευτεί σε ολόκληρο τον πληθυσμό.
Οι γιατροί επικεντρώνονται κυρίως σε παράγοντες που η επιστημονική έρευνα έχει δείξει ότι μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου (υψηλή αρτηριακή πίεση, διαβήτης, χοληστερόλη), καθώς και στη χρήση καπνού και στον καθιστικό τρόπο ζωής.
Ενώ η πρόληψη είναι απαραίτητη, δεν στοχεύει άμεσα τους βιολογικούς μηχανισμούς που βλάπτουν τα μικρά αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου.
Αυτοί οι μηχανισμοί εξακολουθούν να μην είναι πλήρως κατανοητοί, αλλά μεταξύ των κύριων υποθέσεων που προβάλλονται για να εξηγήσουν την ανάπτυξη της νόσου είναι η δυσλειτουργία των κυττάρων που καλύπτουν το εσωτερικό των αιμοφόρων αγγείων (ενδοθηλιακά κύτταρα), η διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, η χρόνια φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες. Αυτό το τελευταίο φαινόμενο, το οποίο θα μπορούσε να συγκριθεί με μια «βιολογική σκουριά», βλάπτει προοδευτικά τα αιμοφόρα αγγεία.
Ακριβώς σε αυτό το επίπεδο βρίσκεται η έρευνά μας. Η πρόσφατη εργασία μας ρίχνει νέο φως στους μηχανισμούς της νόσου, ανοίγοντας νέες θεραπευτικές προοπτικές.
Μια νέα προσέγγιση: προστασία των πλοίων από το εσωτερικό
Για να κατανοήσουμε καλύτερα τις ασθένειες των μικρών αγγείων στον εγκέφαλο, έχουμε αναλάβει να αναλύσουμε τους μηχανισμούς τους σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο. Η φιλοδοξία μας είναι να περάσουμε από την προληπτική ιατρική σε ιατρική ικανή να επιδιορθώνει και να προστατεύει άμεσα τα εγκεφαλικά μικροαγγεία.
Η έρευνά μας οδήγησε στην αναγνώριση ενός πολλά υποσχόμενου στόχου, που ονομάζεται TRIM47 (για το TRIpartite Motif που περιέχει 47). Έχουμε δείξει ότι αυτή η πρωτεΐνη παίζει προστατευτικό ρόλο στα ενδοθηλιακά κύτταρα συμβάλλοντας στη διατήρηση της αγγειακής ακεραιότητας και περιορίζοντας τις επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες.
Η προστατευτική δράση του TRIM47 φαίνεται να προκαλείται από ένα από τα κύρια αντιοξειδωτικά αμυντικά συστήματα του σώματός μας , την οδό σηματοδότησης NRF2. Όταν αυτή η οδός λειτουργεί σωστά, το κύτταρο ενεργοποιεί τους δικούς του μηχανισμούς επιδιόρθωσης και αποτοξίνωσης.
Ωστόσο, διάφορα ερευνητικά ευρήματα υποδηλώνουν ότι η αποτελεσματικότητα αυτής της προστατευτικής απόκρισης μειώνεται με την ηλικία, καθιστώντας τα κύτταρα πιο ευάλωτα στο οξειδωτικό στρες.
Σήμερα επιδιώκουμε να προσδιορίσουμε σε ποιο βαθμό αυτή η αλλοίωση συμβάλλει στην ανάπτυξη νόσου των μικρών αγγείων του εγκεφάλου και ποιοι παράγοντες, γενετικοί ή περιβαλλοντικοί, θα μπορούσαν να την επηρεάσουν.
Ο στόχος δεν είναι πλέον απλώς η αντιμετώπιση συμπτωμάτων, όπως η μείωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά η ενίσχυση της φυσικής άμυνας των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων. Στόχος θα είναι η αντιμετώπιση της νόσου στην πηγή της, πριν συμβεί εγκεφαλικό επεισόδιο ή αναπτυχθεί γνωστική εξασθένηση.
Για να επιτευχθεί αυτό, εξετάζεται η αύξηση της δραστηριότητας του ζεύγους TRIM47/NRF2, και επομένως της αντιοξειδωτικής οδού, με την ελπίδα διατήρησης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και προστασίας των νευρώνων.
Δύο συμπληρωματικές στρατηγικές εξετάζονται επί του παρόντος: η ανάπτυξη νέων μορίων που στοχεύουν σε αυτήν την προστατευτική οδό ή η επαναξιολόγηση υφιστάμενων φαρμάκων που ενδέχεται να δρουν σε αυτούς τους μηχανισμούς.
Στόχευση του αγγελιοφόρου RNA για τη θεραπεία της νόσου
Η πρώτη θεραπευτική μας στρατηγική περιλαμβάνει τη στόχευση του αγγελιοφόρου RNA (ενός μορίου που λειτουργεί ως ένα είδος «σχεδίου» για τις πρωτεΐνες στα κύτταρα) προκειμένου να μειωθεί η παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται KEAP1.
Πράγματι, αυτή η ουσία αναστέλλει τη δραστηριότητα του κυτταρικού συστήματος προστασίας TRIM47/NRF2. Αφαιρώντας αυτήν την αναστολή, ελπίζουμε να ενισχύσουμε τη φυσική άμυνα των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων έναντι των μηχανισμών γήρανσης και υποβάθμισης.
Για την επίτευξη αυτού του στόχου, αναπτύσσουμε μόρια που ονομάζονται «αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια» (ASO), σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ειδικά το αγγελιοφόρο RNA KEAP1 και να μειώνουν την έκφρασή του. Αυτά τα ASO τροποποιούνται χημικά για να βελτιώσουν τη σταθερότητά τους στο σώμα και να προωθήσουν την κατανομή τους στα εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία και τα εγκεφαλικά κύτταρα.
Αυτή η ακριβής εργασία απαιτεί τον εντοπισμό της καλύτερης θεραπευτικής αλληλουχίας, τη βελτιστοποίηση των χημικών ιδιοτήτων και της μεθόδου χορήγησής της και, στη συνέχεια, την επαλήθευση ότι φτάνει αποτελεσματικά στον στόχο της στον εγκέφαλο, πριν από την αξιολόγηση της ικανότητάς της να διατηρεί την αγγειακή υγεία και τις εγκεφαλικές λειτουργίες.
Για να μετατρέψουμε αυτή τη βιολογική ανακάλυψη σε μια πιθανή θεραπεία, συνεργαζόμαστε με ομάδες χημικών από το Μπορντό στο Ευρωπαϊκό Ινστιτούτο Χημείας και Βιολογίας και στο εργαστήριο «Νουκλεϊκά Οξέα: Φυσικοί και Τεχνητοί Κανονισμοί» , ειδικούς στο σχεδιασμό και τη σύνθεση μορίων που στοχεύουν στο RNA.
Αυτές οι στενές συνεργασίες μεταξύ βιολόγων και χημικών είναι απαραίτητες για τη μετάβαση από την κατανόηση ενός θεμελιώδους μηχανισμού στον σχεδιασμό καινοτόμων υποψήφιων φαρμάκων που είναι πιο στοχευμένα, πιο αποτελεσματικά και ενδεχομένως καλύτερα ανεκτά.
Επανατοποθέτηση ήδη γνωστών φαρμάκων
Μια άλλη πολλά υποσχόμενη οδός: η δοκιμή φαρμάκων που ήδη κυκλοφορούν στην αγορά για άλλες ενδείξεις, όπως για τη σκλήρυνση κατά πλάκας , τα οποία είναι γνωστό ότι είναι ικανά να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ενεργοποιήσουν την οδό NRF2, έναν μηχανισμό που σχετίζεται με προστατευτικές αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις.
Αυτή η στρατηγική, που ονομάζεται θεραπευτική επανατοποθέτηση, έχει ένα σημαντικό πλεονέκτημα: εξοικονομεί αρκετά χρόνια έρευνας, επειδή αυτά τα μόρια έχουν ήδη δεδομένα ασφάλειας στους ανθρώπους.
Συνεπώς, εάν τα προκλινικά αποτελέσματα στο ερευνητικό εργαστήριο αποδειχθούν θετικά, οι κλινικές δοκιμές (δηλαδή, που διεξάγονται σε ασθενείς) θα μπορούσαν να εξεταστούν πιο γρήγορα από ό,τι για ένα εντελώς νέο φάρμακο.
Αυτό θα επέτρεπε την ταχύτερη προσφορά μιας νέας θεραπευτικής λύσης στους ασθενείς, μειώνοντας παράλληλα το κόστος έρευνας και ανάπτυξης.
Μια αχτίδα ελπίδας απέναντι στη γήρανση του εγκεφάλου
Για πρώτη φορά, νέες θεραπευτικές στρατηγικές θα μπορούσαν τελικά να καταστήσουν δυνατή την άμεση δράση σε ορισμένους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην εγκεφαλική νόσο των μικρών αγγείων, μια από τις κύριες αιτίες της γνωστικής εξασθένησης που σχετίζεται με την ηλικία.
Αυτή η εργασία βρίσκεται ακόμη σε προκλινικό στάδιο και θα απαιτηθούν αρκετά βήματα επικύρωσης πριν εξεταστεί η εφαρμογή της σε ανθρώπους.
Η πεποίθηση που καθοδηγεί την έρευνά μας είναι ότι προστατεύοντας τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου, προστατεύουμε επίσης τη μνήμη, την ανεξαρτησία και την ποιότητα ζωής. Η καλύτερη θεραπεία των παθήσεων των μικρών αγγείων στον εγκέφαλο θα μπορούσε να σημαίνει λιγότερα εγκεφαλικά επεισόδια, λιγότερη εξάρτηση και περισσότερα χρόνια υγιούς ζωής στο μέλλον.
Εν αναμονή της άφιξης στοχευμένων θεραπειών, ορισμένα μέτρα έχουν ήδη αποδειχθεί αποτελεσματικά στη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου: ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης, η τακτική σωματική άσκηση, η αποφυγή του καπνίσματος, η υιοθέτηση μιας ισορροπημένης διατροφής και η διατήρηση μιας ενεργού κοινωνικής και πνευματικής ζωής.
Απλές συστάσεις, αλλά αυτές που παραμένουν από τους πιο αποτελεσματικούς τρόπους για να προστατεύσετε τον εγκέφαλό σας μακροπρόθεσμα…
